Célula T - Smartencyclopedia

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Uma célula T é um tipo de linfócito que se desenvolve na glândula timo (daí o nome) e desempenha um papel central na resposta imunológica. As células T podem ser distinguidas de outros linfócitos pela presença de um receptor de células T na superfície da célula. Essas células imunes se originam como células precursoras, derivadas da medula óssea, e se desenvolvem em vários tipos distintos de células T, uma vez que migraram para o timo. A diferenciação das células T continua mesmo depois que elas saem do timo.

Grupos de células T específicas e diferenciadas têm um papel importante no controle e na formação da resposta imune, fornecendo uma variedade de funções relacionadas ao sistema imunológico. Uma dessas funções é a morte celular imunomediada, e é realizada por células T de várias maneiras: as células T CD8 +, também conhecidas como “células assassinas”, são citotóxicas – isso significa que são capazes de matar diretamente as células infectadas por vírus células, bem como células cancerosas. As células T CD8 + também são capazes de utilizar pequenas proteínas de sinalização, conhecidas como citocinas, para recrutar outras células ao montar uma resposta imune. Uma população diferente de células T, as células T CD4 +, funcionam como “células auxiliares”. Ao contrário das células T killer CD8 +, essas células T auxiliares CD4 + funcionam matando indiretamente as células identificadas como estranhas: elas determinam se e como outras partes do sistema imunológico respondem a uma ameaça específica percebida. As células T auxiliares também usam a sinalização de citocinas para influenciar as células B regulatórias diretamente e outras populações de células indiretamente. As células T reguladoras são outra população distinta dessas células que fornecem o mecanismo crítico de tolerância, pelo qual as células imunes são capazes de distinguir células invasoras de “próprias” – evitando, assim, que as células imunes montem inadequadamente uma resposta contra si mesmas (o que seria, por definição, uma resposta “auto-imune”). Por esta razão, essas células T reguladoras também foram chamadas de células T “supressoras”. Essas mesmas células autotolerantes são cooptadas por células cancerosas para evitar o reconhecimento de células tumorais e uma resposta imunológica contra elas.

Desenvolvimento

Origem, desenvolvimento inicial e migração para o timo

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Todas as células T tem origem de células-tronco hematopoiéticas (HSC) c-kit + Sca1 + que residem na medula óssea. Em alguns casos, a origem pode ser o fígado fetal durante o desenvolvimento embrionário. O HSC então se diferencia em progenitores multipotentes (MPP) que retêm o potencial de se tornarem células mielóides e linfóides. O processo de diferenciação então prossegue para um progenitor linfoide comum (CLP), que só pode se diferenciar em células T, B ou NK. Essas células CLP então migram via sangue para o timo, onde se enxertam. As primeiras células que chegaram ao timo são denominadas duplo-negativas, pois não expressam nem o co-receptor CD4 nem CD8. As células CLP recém-chegadas são células CD4 − CD8 − CD44 + CD25 − ckit + e são denominadas células progenitoras tímicas iniciais (ETP). Essas células então passarão por uma rodada de divisão e diminuirão a regulação do c-kit e serão denominadas células DN1.

Selecção TCR-Beta

Receptor evolution a The abTCR which consists of a TCRa chain and a TCRb chain each

Evolução do receptor a O abTCR que consiste numa cadeia TCRa e uma cadeia TCRb cada

No estágio DN2 (CD44 + CD25 +), as células regulam positivamente os genes de recombinação RAG1 e RAG2 e reorganizam o locus TCRβ, combinando V-D-J e genes da região constante numa tentativa de criar uma cadeia TCRβ funcional. À medida que o timócito em desenvolvimento progride para o estágio DN3 (CD44-CD25 +), a célula T expressa uma cadeia α invariante chamada pré-Tα ao lado do gene TCRβ. Se a cadeia β rearranjada emparelha com sucesso com a cadeia α invariante, são produzidos sinais que cessam o rearranjo da cadeia β (e silencia o alelo alternativo). Embora esses sinais exijam esse pré-TCR na superfície celular, eles são independentes da ligação do ligante ao pré-TCR. Se o pré-TCR se formar, então a célula regula negativamente CD25 e é denominada célula DN4 (CD25-CD44-). Essas células então passam por um ciclo de proliferação e começam a reorganizar o locus TCRα.

Selecção Positiva

Notimoascelulasepiteliaiscorticaisapresentamantigenosaostimocitosduplo positivos.

Timócitos duplo-positivos (CD4 + / CD8 +) migram profundamente para o córtex tímico, onde se apresentam com autoantígenos. Esses autoantígenos são expressos por células epiteliais corticais tímicas em moléculas de MHC na superfície das células epiteliais corticais. Apenas aqueles timócitos que interagem com MHC-I ou MHC-II receberão um “sinal de sobrevivência” vital. Todos os que não podem (se não interagirem com força suficiente) morrerão por “morte por negligência” (sem sinal de sobrevivência). Este processo garante que as células T selecionadas terão uma afinidade MHC que pode servir a funções úteis no corpo (isto é, as células devem ser capazes de interagir com MHC e complexos de peptídeo para efetuar as respostas imunes). A grande maioria dos timócitos em desenvolvimento morrerá durante esse processo. O processo de seleção positiva leva vários dias.

O destino de um timócito é determinado durante a seleção positiva. Células duplamente positivas (CD4 + / CD8 +) que interagem bem com moléculas de MHC de classe II eventualmente se tornarão células CD4 +, enquanto os timócitos que interagem bem com moléculas de MHC de classe I amadurecem em células CD8 +. Uma célula T torna-se uma célula CD4 + regulando negativamente a expressão de seus receptores de superfície celular CD8. Se a célula não perder seu sinal, ela continuará a diminuir a regulação de CD8 e se tornará uma célula CD4 +, única célula positiva.

Este processo não remove os timócitos que podem causar autoimunidade. As células potencialmente autoimunes são removidas pelo processo de seleção negativa, que ocorre na medula tímica (discutido abaixo).

Selecção Negativa

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A seleção negativa remove os timócitos que são capazes de se ligarem fortemente a peptídeos de MHC “próprios”. Os timócitos que sobrevivem à seleção positiva migram em direção ao limite do córtex e da medula no timo. Enquanto na medula, eles são novamente apresentados a um autoantígeno apresentado no complexo MHC de células epiteliais tímicas medulares (mTECs). Os mTECs devem ser AIRE + para expressar adequadamente os autoantígenos de todos os tecidos do corpo em seus peptídeos MHC de classe I. Alguns mTECs são fagocitados por células dendríticas tímicas; isso permite a apresentação de autoantígenos em moléculas de MHC de classe II (células CD4 + selecionadas positivamente devem interagir com moléculas de MHC de classe II, portanto, APCs, que possuem MHC de classe II, devem estar presentes para a seleção negativa de células T CD4 +). Os timócitos que interagem muito fortemente com o autoantígeno recebem um sinal apoptótico que leva à morte celular. No entanto, algumas dessas células são selecionadas para se tornarem células Treg. As células restantes saem do timo como células T virgens maduras (também conhecidas como emigrantes tímicos recentes [8]). Este processo é um importante componente da tolerância central e serve para prevenir a formação de células T autorreativas, capazes de induzir doenças autoimunes no hospedeiro.

A seleção β é o primeiro ponto de verificação, onde as células T que são capazes de formar um pré-TCR funcional com uma cadeia alfa invariante e uma cadeia beta funcional podem continuar o desenvolvimento no timo. Em seguida, a seleção positiva verifica se as células T reorganizaram com sucesso seu locus TCRα e são capazes de reconhecer complexos de peptídeo-MHC com afinidade apropriada. A seleção negativa na medula oblitera as células T que se ligam fortemente aos autoantígenos expressos nas moléculas de MHC. Esses processos de seleção permitem a tolerância do próprio sistema imunológico. As células T típicas que deixam o timo (via junção corticomedular) são autorrestritas, autotolerantes e positivas.

Saída tímica

Cerca de 98% dos timócitos morrem durante os processos de desenvolvimento no timo, falhando na seleção positiva ou na selecção negativa, enquanto os outros 2% sobrevivem e deixam o timo para se tornarem células T imunocompetentes maduras. O timo contribui com menos células à medida que a pessoa envelhece. Como o timo encolhe cerca de 3% ao ano durante a meia-idade, ocorre uma queda correspondente na produção tímica de células T virgens, deixando a expansão e regeneração das células T periféricas para desempenhar um papel maior na proteção dos idosos.

Tipos de células T

As células T são agrupadas em uma série de subconjuntos com base em sua função. As células T CD4 e CD8 são selecionadas no timo, mas sofrem diferenciação adicional na periferia em células especializadas que têm funções diferentes. Os subconjuntos de células T foram inicialmente definidos pela função, mas também têm padrões de expressão de genes ou proteínas associados.

Descrição dos vários subconjuntos principais de células T CD4-positivas com citocinas e fatores de transcrição associados correspondentes.

Células T adaptativas convencionais

Helper CD4+ T cells

As células T auxiliares (células TH) auxiliam outros linfócitos, incluindo a maturação de células B em células plasmáticas e células B de memória e ativação de células T citotóxicas e macrófagos. Essas células também são conhecidas como células T CD4 +, pois expressam o CD4 em suas superfícies. As células T auxiliares tornam-se ativadas quando são apresentadas a antígenos peptídicos por moléculas do MHC de classe II, que são expressas na superfície das células apresentadoras de antígenos (APCs). Uma vez ativados, eles se dividem rapidamente e secretam citocinas que regulam ou auxiliam a resposta imune. Essas células podem se diferenciar em um de vários subtipos, que têm funções diferentes. As citocinas direcionam as células T para subtipos específicos.

**Subconjuntos de células T auxiliares CD4 +**
Tipo de célula	Citocinas produzidas	Factor chave de transcrição	Papel na defesa imunológica	Papel na autoimunidade
Th1	IFNγ	Tbet	Produz uma resposta inflamatória, chave para defesa contra bactérias intracelulares, vírus e cancro.	MS, Type 1 diabetes
Th2	IL-4	GATA-3	Auxiliar na diferenciação e produção de anti-corpos pelas células B	Asma e outras doenças alérgicas
Th17	IL-17	RORγt	Defesa contra patógenos intestinais e nas barreiras da mucosa	MS, artrite reumatóide, psoríase
Th9	IL-9	IRF4, PU.1	Defesa contra helmintos (vermes parasitas)	Esclerose múltipla
Tfh	IL-21, IL-4	Bcl-6	Ajudam as células B a produzir anti-corpos	Asma e outras doenças alérgicas

Células T CD8 + citotóxicas

Imagem de superresolução de um grupo de células T citotóxicas em torno de uma célula cancerosa

As células T citotóxicas (células TC, CTLs, células T killer, células T killer) destroem as células infectadas com vírus e células tumorais e também estão implicadas na rejeição de transplantes. Essas células são definidas pela expressão de CD8 + na superfície celular. Essas células reconhecem seus alvos ligando-se a peptídeos curtos (8-11AA) associados a moléculas MHC de classe I, presentes na superfície de todas as células nucleadas. As células T CD8 + também produzem as principais citocinas IL-2 e IFNγ, que influenciam as funções efetoras de outras células, em particular macrófagos e células NK.

Memory T cells

As células T virgens de antígeno se expandem e se diferenciam em células T efetoras e de memória após encontrarem seu antígeno cognato no contexto de uma molécula de MHC na superfície de uma célula apresentadora de antígeno profissional (por exemplo, uma célula dendrítica). A coestimulação apropriada deve estar presente no momento do encontro com o antígeno para que esse processo ocorra. Historicamente, pensava-se que as células T de memória pertencessem aos subtipos efetoras ou de memória central, cada uma com seu próprio conjunto distinto de marcadores de superfície celular (ver abaixo). Posteriormente, várias novas populações de células T de memória foram descobertas, incluindo células T de memória residentes em tecido (Trm), células TSCM de memória-tronco e células T de memória virtual. O único tema unificador para todos os subtipos de células T de memória é que eles têm vida longa e podem se expandir rapidamente para um grande número de células T efetoras após a reexposição ao seu antígeno cognato. Por esse mecanismo, eles fornecem ao sistema imunológico “memória” contra patógenos previamente encontrados. As células T de memória podem ser CD4 + ou CD8 + e geralmente expressam CD45RO.

Subtipos de células T de memória:

- - As células T de memória central (células TCM) expressam CD45RO, receptor de quimiocina C-C tipo 7 (CCR7) e L-selectina (CD62L). As células T de memória central também têm expressão intermediária a alta de CD44. Essa subpopulação de memória é comumente encontrada nos linfonodos e na circulação periférica. (Nota – a expressão de CD44 é geralmente usada para distinguir células T de memória ingênuas de murino).
  - As células T efetoras de memória (células TEM e células TEMRA) expressam CD45RO, mas não têm expressão de CCR7 e L-selectina. Eles também têm expressão intermediária a alta de CD44. Essas células T de memória não têm receptores de linfonodos e, portanto, são encontradas na circulação periférica e nos tecidos. TEMRA significa células de memória efetoras terminalmente diferenciadas que re-expressam CD45RA, que é um marcador geralmente encontrado em células T naive.
  - As células T de memória residentes nos tecidos (TRM) ocupam os tecidos (pele, pulmão, etc.) sem recircular. Um marcador de superfície celular que tem sido associado ao TRM é o interno αeβ7, também conhecido como CD103.
  - As células T de memória virtual diferem dos outros subconjuntos de memória porque não se originam após um evento de expansão clonal forte. Assim, embora essa população como um todo seja abundante na circulação periférica, os clones de células T de memória virtual individuais residem em frequências relativamente baixas. Uma teoria é que a proliferação homeostática dá origem a essa população de células T. Embora as células T de memória virtual CD8 tenham sido as primeiras a serem descritas, agora é conhecido que células de memória virtual CD4 também existem.

Células T CD4 + regulatórias

As células T regulatórias são cruciais para a manutenção da tolerância imunológica. Seu papel principal é desligar a imunidade mediada por células T no final de uma reação imune e suprimir as células T autorreativas que escaparam do processo de seleção negativa no timo.

Duas classes principais de células Treg CD4 + foram descritas – células Treg FOXP3 + e células Treg FOXP3−.

As células T reguladoras podem se desenvolver durante o desenvolvimento normal no timo e são então conhecidas como células Treg do timo, ou podem ser induzidas perifericamente e são chamadas de células Treg derivadas da periferia. Esses dois subconjuntos eram anteriormente chamados de “ocorrência natural” e “adaptativo” ou “induzido”, respectivamente. Ambos os subconjuntos requerem a expressão do fator de transcrição FOXP3, que pode ser usado para identificar as células. Mutações no gene FOXP3 podem prevenir o desenvolvimento de células T regulatórias, causando a doença autoimune fatal IPEX.

Vários outros tipos de células T têm atividade supressora, mas não expressam FOXP3. Isso inclui células Tr1 e células Th3, que se acredita que se originam durante uma resposta imune e agem produzindo moléculas supressoras. As células Tr1 estão associadas a IL-10 e as células Th3 estão associadas a TGF-beta. Recentemente, células Treg17 foram adicionadas a essa lista.

Células T inatas

Célula T natural killer

interactions between invariant natural killer T iNKT cells and other immune cells

interações entre células T iNKT assassinas naturais invariantes e outras células do sistema imunológico

As células T natural killer (células NKT – não confundir com as células natural killer do sistema imunológico inato) unem o sistema imunológico adaptativo ao sistema imunológico inato. Ao contrário das células T convencionais que reconhecem antígenos peptídicos apresentados pelas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), as células NKT reconhecem o antígeno glicolipídeo apresentado pelo CD1d. Uma vez ativadas, essas células podem desempenhar funções atribuídas às células Th e Tc (ou seja, produção de citocinas e liberação de moléculas citolíticas / que matam células). Eles também são capazes de reconhecer e eliminar algumas células tumorais e células infectadas com vírus do herpes.

Invariante associado à mucosa

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Células de células T invariantes associadas à mucosa (MAIT) exibem qualidades inatas semelhantes a efetoras. Em humanos, as células MAIT são encontradas no sangue, fígado, pulmões e mucosa, defendendo contra a atividade microbiana e infecções. A proteína similar ao MHC classe I, MR1, é responsável por apresentar metabólitos da vitamina B produzidos por bactérias às células MAIT. Após a apresentação do antígeno estranho pelo MR1, as células MAIT secretam citocinas pró-inflamatórias e são capazes de lisar células infectadas por bactérias. As células MAIT também podem ser ativadas por meio de sinalização independente de MR1. Além de possuir funções semelhantes às inatas, este subconjunto de células T suporta a resposta imune adaptativa e tem um fenótipo semelhante à memória. Além disso, acredita-se que as células MAIT desempenhem um papel em doenças autoimunes, como esclerose múltipla, artrite e doença inflamatória intestinal, embora evidências definitivas ainda não tenham sido publicadas.

Células T gama delta

As células T gama delta (células T γδ) representam um pequeno subconjunto de células T que possuem um TCR γδ em vez do TCR αβ na superfície celular. A maioria das células T expressa cadeias αβ TCR. Este grupo de células T é muito menos comum em humanos e ratos (cerca de 2% do total de células T) e são encontrados principalmente na mucosa intestinal, numa população de linfócitos intraepiteliais. Em coelhos, ovelhas e galinhas, o número de células T γδ pode chegar a 60% do total de células T. As moléculas antigênicas que ativam as células T γδ ainda são em sua maioria desconhecidas. No entanto, as células T γδ não são restritas ao MHC e parecem ser capazes de reconhecer proteínas inteiras em vez de exigir que os peptídeos sejam apresentados por moléculas de MHC em APCs. Algumas células T γδ murinas reconhecem moléculas MHC de classe IB. As células T γδ humanas que usam os fragmentos do gene Vγ9 e Vδ2 constituem a principal população de células T γδ no sangue periférico, e são únicas por responderem especificamente e rapidamente a um conjunto de precursores isoprenóides fosforilados não peptídicos, coletivamente denominados fosfoantígenos, que são produzidos por praticamente todas as células vivas. Os fosfoantígenos mais comuns de células animais e humanas (incluindo células cancerosas) são isopentenil pirofosfato (IPP) e seu isômero dimetilalil pirofosfato (DMPP). Muitos micróbios produzem o composto altamente ativo hidroxi-DMAPP (HMB-PP) e correspondentes conjugados de mononucleotídeos, além de IPP e DMAPP. As células vegetais produzem os dois tipos de fosfoantígenos. As drogas que ativam células T Vγ9 / Vδ2 humanas compreendem fosfoantígenos e aminobifosfonatos sintéticos, que regulam positivamente IPP / DMAPP endógeno.

Activação

T Cell Activation Fig 2

A via de ativação dos linfócitos T: as células T contribuem para as defesas imunológicas de duas maneiras principais; alguns dirigem e regulam as respostas imunológicas; outros atacam diretamente as células infectadas ou cancerosas.

A ativação de células T CD4 + ocorre através do envolvimento simultâneo do receptor de células T e uma molécula coestimuladora (como CD28 ou ICOS) na célula T pelo peptídeo do complexo principal de histocompatibilidade (MHCII) e moléculas coestimulatórias no APC . Ambos são necessários para a produção de uma resposta imune eficaz; na ausência de coestimulação, a sinalização do receptor de células T sozinha resulta em anergia. As vias de sinalização a jusante das moléculas coestimulatórias geralmente envolvem a via de PI3K gerando PIP3 na membrana plasmática e recrutando o domínio de PH contendo moléculas de sinalização como PDK1 que são essenciais para a ativação de PKC-θ e eventual produção de IL-2. A resposta ideal de células T CD8 + depende da sinalização de CD4 +. As células CD4 + são úteis na ativação antigênica inicial de células T CD8 naïve e na sustentação de células T CD8 + de memória após uma infecção aguda. Portanto, a ativação das células T CD4 + pode ser benéfica para a ação das células T CD8 +.

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O primeiro sinal é fornecido pela ligação do receptor de células T ao seu peptídeo cognato apresentado em MHCII em um APC. MHCII é restrito às chamadas células apresentadoras de antígenos profissionais, como células dendríticas, células B e macrófagos, para citar alguns. Os peptídeos apresentados às células T CD8 + pelas moléculas MHC classe I têm de 8 a 13 aminoácidos de comprimento; os peptídeos apresentados às células CD4 + por moléculas de MHC de classe II são mais longos, geralmente de 12 a 25 aminoácidos de comprimento, já que as extremidades da fenda de ligação da molécula de MHC de classe II estão abertas.

O segundo sinal vem da coestimulação, na qual os receptores de superfície no APC são induzidos por um número relativamente pequeno de estímulos, geralmente produtos de patógenos, mas às vezes produtos da decomposição de células, como corpos necróticos ou proteínas de choque térmico. O único receptor coestimulador expresso constitutivamente por células T virgens é o CD28, então a coestimulação para essas células vem das proteínas CD80 e CD86, que juntas constituem a proteína B7, (B7.1 e B7.2, respectivamente) no APC. Outros receptores são expressos na ativação da célula T, como OX40 e ICOS, mas estes dependem amplamente do CD28 para sua expressão. O segundo sinal autoriza a célula T a responder a um antígeno. Sem ela, a célula T torna-se anérgica e fica mais difícil para ela se ativar no futuro. Este mecanismo evita respostas inadequadas ao próprio, uma vez que os autopeptídeos geralmente não serão apresentados com coestimulação adequada. Uma vez que uma célula T foi apropriadamente ativada (isto é, recebeu o sinal um e o sinal dois), ela altera a expressão de uma variedade de proteínas na superfície celular. Os marcadores de ativação de células T incluem CD69, CD71 e CD25 (também um marcador para células Treg) e HLA-DR (um marcador de ativação de células T humanas). A expressão de CTLA-4 também é regulada positivamente em células T ativadas, que por sua vez superam a competição de CD28 para a ligação às proteínas B7. Este é um mecanismo de ponto de verificação para evitar a ativação excessiva da célula T. As células T ativadas também mudam seu perfil de glicosilação da superfície celular.

O receptor de células T existe como um complexo de várias proteínas. O receptor de células T real é composto por duas cadeias de peptídeos separadas, que são produzidas a partir dos genes alfa e beta do receptor de células T independentes (TCRα e TCRβ). As outras proteínas do complexo são as proteínas CD3: heterodímeros CD3εγ e CD3εδ e, mais importante, um homodímero CD3ζ, que tem um total de seis motivos ITAM. Os motivos ITAM no CD3ζ podem ser fosforilados por Lck e, por sua vez, recrutar ZAP-70. Lck e / ou ZAP-70 também podem fosforilar as tirosinas em muitas outras moléculas, incluindo CD28, LAT e SLP-76, o que permite a agregação de complexos de sinalização em torno dessas proteínas.

LAT fosforilado recruta SLP-76 para a membrana, onde pode então trazer PLC-γ, VAV1, Itk e potencialmente PI3K. O PLC-γ cliva PI (4,5) P2 no folheto interno da membrana para criar os intermediários ativos diacilglicerol (DAG), inositol-1,4,5-trifosfato (IP3); PI3K também atua no PIP2, fosforilando-o para produzir fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3). O DAG liga e ativa alguns PKCs. O mais importante nas células T é PKC-θ, crítico para ativar os fatores de transcrição NF-κB e AP-1. O IP3 é liberado da membrana pelo PLC-γ e se difunde rapidamente para ativar os receptores dos canais de cálcio no RE, o que induz a liberação de cálcio no citosol. Cálcio baixo no retículo endoplasmático causa agrupamento STIM1 na membrana ER e leva à ativação dos canais CRAC da membrana celular que permite que o cálcio adicional flua para o citosol a partir do espaço extracelular. Este cálcio citosólico agregado liga a calmodulina, que pode então ativar a calcineurina. A calcineurina, por sua vez, ativa o NFAT, que então se transloca para o núcleo. O NFAT é um fator de transcrição que ativa a transcrição de um conjunto pleiotrópico de genes, mais notáveis, IL-2, uma citocina que promove a proliferação de células T ativadas em longo prazo.

PLC-γ também pode iniciar a via NF-κB. O DAG ativa PKC-θ, que então fosforila CARMA1, fazendo com que ele se desdobre e funcione como um andaime. Os domínios citosólicos ligam um adaptador BCL10 via domínios CARD (domínios de ativação e recrutamento de caspase); que então se liga ao TRAF6, que é ubiquitinado em K63.:513–523 Esta forma de ubiquitinação não leva à degradação das proteínas alvo. Em vez disso, serve para recrutar NEMO, IKKα e -β, e TAB1-2 / TAK1. A TAK 1 fosforila IKK-β, que então fosforila IκB permitindo a ubiquitinação de K48: leva à degradação do proteassoma. Rel A e p50 podem então entrar no núcleo e ligar o elemento de resposta NF-κB. Isso, juntamente com a sinalização NFAT, permite a ativação completa do gene IL-2.

Embora na maioria dos casos a ativação seja dependente do reconhecimento do antígeno pelo TCR, foram descritas vias alternativas para ativação. Por exemplo, foi demonstrado que células T citotóxicas tornam-se ativadas quando direcionadas por outras células T CD8, levando à tolerização destas.

Na primavera de 2014, o experimento de Ativação de Células T no Espaço (TCAS) foi lançado na Estação Espacial Internacional na missão SpaceX CRS-3 para estudar como “deficiências no sistema imunológico humano são afetadas por um ambiente de microgravidade”.

A ativação das células T é modulada por espécies reativas de oxigênio.

Discriminação de antígeno

Uma característica única das células T é sua capacidade de discriminar entre células saudáveis e anormais (por exemplo, infectadas ou cancerosas) no corpo. As células saudáveis tipicamente expressam um grande número de pMHC auto-derivados em sua superfície celular e, embora o receptor de antígeno da célula T possa interagir com pelo menos um subconjunto desses pMHC próprios, a célula T geralmente ignora essas células saudáveis. No entanto, quando essas mesmas células contêm quantidades mínimas de pMHC derivado do patógeno, as células T são capazes de se tornar ativadas e iniciar respostas imunológicas. A capacidade das células T de ignorar as células saudáveis, mas responder quando essas mesmas células contêm pMHC derivado de patógeno (ou câncer) é conhecida como discriminação de antígeno. Os mecanismos moleculares que fundamentam esse processo são controversos.

Significado clínico

Deficiência

As causas da deficiência de células T incluem linfocitopenia de células T e / ou defeitos na função de células T individuais. A insuficiência completa da função das células T pode resultar de condições hereditárias, como imunodeficiência combinada grave (SCID), síndrome de Omenn e hipoplasia da cartilagem-cabelo. [46] As causas de insuficiências parciais da função das células T incluem a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e condições hereditárias, como a síndrome de DiGeorge (DGS), síndromes de quebra cromossômica (CBSs) e distúrbios combinados de células B e T, como ataxia-telangiectasia (AT ) e síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS).

Os principais patógenos preocupantes nas deficiências de células T são patógenos intracelulares, incluindo o vírus Herpes simplex, Mycobacterium e Listeria. Além disso, as infecções fúngicas também são mais comuns e graves nas deficiências de células T.

Cancro

O cancro de células T é denominado linfoma de células T e é responsável por talvez um em cada dez casos de linfoma não-Hodgkin. As principais formas de linfoma de células T são:

Linfoma extranodal de células T
Linfomas cutâneos de células T: síndrome de Sézary e micose fungóide
Linfoma anaplásico de células grandes
Linfoma angioimunoblástico de células TAngioimmunoblastic T cell lymphoma

Exaustão

A exaustão de células T é um estado de células T disfuncionais. É caracterizada por perda progressiva de função, mudanças nos perfis de transcrição e expressão sustentada de receptores inibitórios. No início, as células perdem a capacidade de produzir IL-2 e TNFα, seguido pela perda de alta capacidade proliferativa e potencial citotóxico, eventualmente levando à sua deleção. As células T esgotadas normalmente indicam níveis mais elevados de CD43, CD69 e receptores inibitórios combinados com expressão mais baixa de CD62L e CD127. A exaustão pode se desenvolver durante infecções crônicas, sepse e cancro. As células T exauridas preservam sua exaustão funcional mesmo após a exposição repetida ao antígeno.

Durante a infecção crónica e septicemia

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A exaustão das células T pode ser desencadeada por vários factores, como exposição persistente ao antígeno e falta de ajuda das células T CD4. A exposição ao antígeno também tem efeito no curso da exaustão porque o tempo de exposição mais longo e a carga viral mais alta aumentam a gravidade da exaustão das células T. É necessária uma exposição de pelo menos 2–4 semanas para estabelecer a exaustão. Outro factor capaz de induzir a exaustão são os receptores inibitórios, incluindo a proteína 1 de morte celular programada (PD1), CTLA-4, proteína 3 da membrana da célula T (TIM3) e proteína do gene 3 de ativação de linfócitos (LAG3). Moléculas solúveis, como as citocinas IL-10 ou TGF-β, também são capazes de desencadear a exaustão. Os últimos fatores conhecidos que podem desempenhar um papel na exaustão das células T são as células regulatórias. As células Tregs podem ser uma fonte de IL-10 e TGF-β e, portanto, podem desempenhar um papel na exaustão de células T. Além disso, a exaustão de células T é revertida após a depleção de células Treg e bloqueio de PD1. A exaustão de células T também pode ocorrer durante a sepse como resultado de uma tempestade de citocinas. Mais tarde, após o encontro séptico inicial, citocinas antiinflamatórias e proteínas pró-apoptóticas assumem o controle para proteger o corpo de danos. A sepse também carrega uma alta carga de antígenos e inflamação. Nesse estágio de sepse, a exaustão das células T aumenta. Atualmente, existem estudos com o objetivo de utilizar bloqueios de receptores inibitórios no tratamento da sepse.

Durante o transplante

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Durante a infecção, pode ocorrer exaustão de células T após exposição persistente ao antígeno após transplante de enxerto, situação semelhante ocorre com a presença de aloantígeno. Foi demonstrado que a resposta das células T diminui com o tempo após o transplante renal. Esses dados sugerem que a exaustão de células T desempenha um papel importante na tolerância de um enxerto, principalmente pela depleção de células T CD8 alorreativas. Vários estudos mostraram um efeito positivo da infecção crônica na aceitação do enxerto e sua sobrevivência em longo prazo mediada em parte pela exaustão das células T. Também foi demonstrado que a exaustão das células T do receptor fornece condições suficientes para a transferência de células NK. Embora existam dados mostrando que a indução da exaustão das células T pode ser benéfica para o transplante, ela também traz desvantagens entre as quais podem ser contados o aumento do número de infecções e o risco de desenvolvimento de tumor.

Durante o Cancro

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Durante o cancro, a exaustão das células T desempenha um papel na protecção do tumor. De acordo com pesquisas, algumas células associadas ao cancro, bem como as próprias células tumorais, podem induzir activamente a exaustão das células T no local do tumor. A exaustão de células T também pode desempenhar um papel nas recidivas do cancro, conforme mostrado na leucemia. Alguns estudos até sugeriram que é possível prever a recidiva da leucemia com base na expressão dos receptores inibitórios PD-1 e TIM-3 pelas células T. Nos últimos anos, houve muitos experimentos e ensaios clínicos com bloqueadores de pontos de controle imunológicos na terapia do cancro. Alguns deles foram aprovados como terapias válidas e agora são usados em clínicas. Os receptores inibitórios direccionados por esses procedimentos médicos são vitais para a exaustão das células T e bloqueá-los pode reverter essas mudanças.

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