Em um potencial divisor de águas para pacientes com diabetes tipo 2, uma equipa de pesquisadores do Instituto de Diabetes, Obesidade e Metabolismo (DOMI) da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai identificou um alvo terapêutico para a preservação e regeneração de células beta (células β) — células do pâncreas que produzem e distribuem insulina. A descoberta pode prevenir a resistência à insulina e, assim, trazer benefícios significativos para milhões de pessoas em todo o mundo. Os resultados do estudo foram publicados na Nature Communications em julho.
Todas as principais formas de diabetes são causadas por massa insuficiente de células β. Quando os níveis de glicose no sangue aumentam no corpo, como em resposta a uma dieta rica em gordura, as células β respondem produzindo e liberando mais insulina para controlar os níveis de glicose no sangue. Mas a glicemia elevada prolongada, conhecida como hiperglicemia, pode prejudicar a capacidade das células β de produzir e secretar insulina. Isso resulta num ciclo vicioso de níveis cada vez maiores de glicose e função das células β cada vez em declínio, levando à morte das células β – um fenômeno conhecido como toxicidade da glicose. Assim, a preservação e regeneração das células β é um objetivo terapêutico para o diabetes.
A equipa de pesquisa do Monte Sinai encontrou um mecanismo molecular que parece estar envolvido na preservação e regeneração de células β envolvendo proteína de ligação ao elemento de resposta de carboidratos (ChREBP). Os pesquisadores mostraram que a produção de uma isoforma hiperativa dessa proteína, ChREBPβ, é necessária para produzir mais células β em resposta ao aumento da exigência de insulina no corpo devido a uma dieta rica em gordura ou exposição significativa à glicose. No entanto, o aumento prolongado do metabolismo da glicose pode resultar em um ciclo vicioso no qual ChREBPβ é superproduzido, resultando em toxicidade da glicose nas células β e sua subsequente morte.
A equipa de pesquisa descobriu que era possível neutralizar os efeitos de ChREBPβ e a morte de células β observadas aumentando a expressão de uma forma alternativa da proteína, ChREBP⍺, ou ativando o fator nuclear-eritróide 2 (Nrf2) – uma proteína que protege as células do dano oxidativo – em camundongos e células β humanas, preservando assim a massa das células β.
“Tradicionalmente, pensava-se que ChREBP era um mediador da toxicidade da glicose, mas notamos que uma forma, ChREBPa, parecia proteger as células beta”, disse Donald Scott, PhD, professor de Medicina (Endocrinologia, Diabetes e Doenças Ósseas) em Icahn Mount Sinai , e membro do DOMI e do Instituto Mindich de Saúde e Desenvolvimento Infantil. “Ao usar ferramentas que desenvolvemos que nos permitiram interrogar essas isoformas de forma independente, descobrimos que ChREBPβ desempenha um papel fundamental na destruição gradual de células β. Assim, acreditamos que seja um marcador de hiperglicemia e toxicidade da glicose”.
“Além disso, descobrimos que se você remover ChREBPβ ou neutralizá-lo farmacologicamente, você pode mitigar os efeitos da toxicidade da glicose e proteger essas células. Essa descoberta emocionante cria uma oportunidade para desenvolver agentes terapêuticos que visam esse mecanismo molecular, bloquear efetivamente a produção de ChREBPβ e assim preservar a massa de células β. Isso não apenas abordaria o desafio que impulsionou a pesquisa sobre diabetes por anos, mas também evitaria que pacientes com diabetes tipo 2 se tornassem dependentes de insulina devido à perda de massa de células β, o que teria um impacto significativo nos resultados e qualidade de vida.”
Com base nessas descobertas, a equipe de pesquisa está interessada em explorar o impacto da superprodução de ChREBPβ em pacientes com diabetes tipo 1, que difere do diabetes tipo 2, pois o pâncreas não produz insulina. A equipe também está interessada em pesquisar mais mecanismos moleculares que tenham o potencial de bloquear a produção de ChREBPβ e, assim, prevenir a toxicidade da glicose e a subsequente morte das células β. Além disso, há planos para investigar se o ciclo vicioso observado neste estudo ocorre em outros tecidos nos quais a ChREBPβ é expressa, como rim, fígado e tecido adiposo, ou corporal, gordura e, portanto, pode contribuir para complicações diabéticas.
“Este estudo foi possível ao reunir toda a experiência do DOMI em áreas como sequenciamento de RNA, imagem tridimensional e bioinformática. Nossas descobertas fornecem uma base para a preservação da massa de células β existente e para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas que têm o potencial para evitar com sucesso que milhares de pacientes com diabetes tipo 2 progridem para a dependência de insulina”, disse a principal autora do estudo, Liora S. Katz, PhD, professora assistente de medicina no Icahn Mount Sinai.
Fonte da história:
Materiais fornecidos pelo Hospital Mount Sinai / Escola de Medicina Mount Sinai . Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e duração.
Referência do jornal :
- Liora S. Katz, Gabriel Brill, Pili Zhang, Anil Kumar, Sharon Baumel-Alterzon, Lee B. Honig, Nicolás Gómez-Banoy, Esra Karakose, Marius Tanase, Ludivine Doridot, Alexandra Alvarsson, Bennett Davenport, Peng Wang, Luca Lambertini, Sarah A. Stanley, Dirk Homann, Andrew F. Stewart, James C. Lo, Mark A. Herman, Adolfo Garcia-Ocaña, Donald K. Scott. A produção de feedback positivo mal-adaptativo de ChREBPβ está subjacente à falha de células β glucotóxicas . Comunicações da Natureza , 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-32162-x